? ? ? ?來(lái)源：藥學(xué)速覽 ▉ 導讀 ? ? ? ?上一期給大家簡(jiǎn)要地介紹了一下固有免疫系統的防御策略，我們知道了當你的腳趾被扎破以后，先天免疫的最強戰士巨噬細胞，能夠程序化地識別許多最常見(jiàn)的入侵病原，而且反應是如此之快，整場(chǎng)戰斗短短數日就可以結束。這就是為什么幾天后的晚上，受傷的腳趾已完好如初，你也就可以再次泡熱水澡了?？梢钥闯龉逃忻庖呦到y在保護我們機體的過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)不可或缺的作用。那么事實(shí)上，大約99%的動(dòng)物僅僅依靠物理屏障和固有免疫系統就足以保護它們了。然而，對于像我們一樣的脊椎動(dòng)物，大自然母親又給予了我們第三道防御的屏障—適應性免疫系統，而這是一個(gè)可以自我適應并保護我們免受幾乎任何“入侵者”攻擊的強大系統。 圖片1：巨噬細胞
▉ 適應性免疫系統 ? ? ? ?適應性免疫系統存在的線(xiàn)索可以追溯到18世紀90年代，那時(shí)英國著(zhù)名的免疫學(xué)家愛(ài)德華·琴納(Edwar Jenner)開(kāi)始用免疫的方法幫助英國人擺脫對天花病毒的恐懼。在那個(gè)年代，天花是主要的安全問(wèn)題，以至于數十萬(wàn)人死于該疾病，更多的人因為天花“容貌大變”。琴納發(fā)現，擠牛奶的女工往往都感染過(guò)一種叫牛痘的疾病，這種疾病會(huì )使她們的手上長(cháng)出一些像是由天花病毒引起的瘡瘍一樣的病灶。同時(shí)琴納還注意到，那些得過(guò)牛痘的女工似乎再也不會(huì )得天花。 圖片2：愛(ài)德華·琴納
? ? ? ?因此琴納決定進(jìn)行一個(gè)大膽的實(shí)驗。他收集了患牛痘的女工瘡瘍中流出的膿液，并將其接種至一個(gè)叫做James Phipps的男孩身上。后來(lái)當這個(gè)男孩再一次接種來(lái)自患有天花的人瘡瘍里的膿液時(shí)，他并沒(méi)有感染天花。在拉丁語(yǔ)中，奶牛(cow)所對應的詞是vacca，這也解釋了疫苗(vaccine)這一詞的由來(lái)。在這一事件中，歷史將愛(ài)德華琴納塑造成了一個(gè)英雄，但我認為那個(gè)男孩才是真正的英雄。試想一下當一個(gè)身形高大的男人手里拿著(zhù)一個(gè)巨大的針管和一管膿液向你走來(lái)，那該是怎樣的一種感覺(jué)??！盡管如今再也不會(huì )有這樣的事發(fā)生，但我們仍然應該對琴納實(shí)驗的成功感到感激，因為這為免疫接種開(kāi)辟了全新的道路，從而拯救了無(wú)數的生命。 圖片3：疫苗
? ? ? ?天花并不是人類(lèi)經(jīng)常會(huì )遇到的。而琴納的實(shí)驗展示了，如果人的免疫系統有時(shí)間做準備，它可以制造出保護我們免受 “入侵者”侵害的武器，而這個(gè)“入侵者”可以是它從未見(jiàn)過(guò)的。值得注意的是，天花疫苗的接種僅僅能保護我們免于天花病毒和與其相近的病毒（如牛痘），因此James Phipps仍然有可能得腮腺炎、麻疹和其他疾病。這就是適應性免疫系統的典型特征：它可以適應并獲得能力，抵御特定的“入侵者”。
▉? 抗體和B細胞 ? ? ? ?最終，免疫學(xué)家們確定，對抗天花的免疫力來(lái)源于循環(huán)在免疫個(gè)體血液之中的一些特殊的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)被命名為抗體(antibody)，而誘導這些抗體產(chǎn)生的物質(zhì)則被稱(chēng)作抗原(antigen)。在前面的例子里，牛痘就是抗原。下圖是一個(gè)免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)的結構示意圖。 圖片4：IgG
? ? ? ?如圖所示，一個(gè)IgG抗體分子是由兩對不同的蛋白質(zhì)所組成的，即重鏈(heavy chain,Hc)和輕鏈(light chain,Lc)。正是因為這樣的結構，每一個(gè)分子都有兩個(gè)相同的“抓手”即Fab區，可以與抗原相結合。蛋白質(zhì)是用來(lái)構建可以“抓住”進(jìn)攻者的抗體的理想分子，因為不同的蛋白質(zhì)可以折疊成數不清的復雜形狀。IgG占血液中抗體的75%，還有其他的四種抗體，分別是IgA，IgD，IgE和IgM。每一種抗體都是由B細胞產(chǎn)生的，而B(niǎo)細胞是一種誕生于骨髓的白細胞，后期可成熟為被稱(chēng)作“抗體工廠(chǎng)“的漿細胞(plasma cell)。 圖片5：漿細胞
? ? ? ?除了有可以“抓住”抗原的“抓手”，每個(gè)抗體分子還有一個(gè)恒定區(Fc)的尾巴，可以和巨噬細胞一類(lèi)的細胞膜上的受體結合。事實(shí)上，抗體的類(lèi)型是由其Fc區特殊的結構來(lái)劃分的，同時(shí)Fc區還決定了抗體會(huì )和哪一種免疫細胞結合以及如何發(fā)揮作用。 ? ? ? ?每一個(gè)抗體的“抓手”會(huì )和特定的抗原相結合，那么為了能獲得和許多不同抗原結合的抗體，就必須制造許多不同的抗體分子。那么，如果我們想要抗體能保護我們抵御任何可能的“侵略者”，那么我們究竟需要多少種不同的抗體分子呢？免疫學(xué)家所做的粗略估計顯示，那樣大概需要1億種抗體。由于每一個(gè)抗體分子的抗原結合區都是由一條重鏈和一條輕鏈組成的，我們可以將約10000條不同的重鏈與10000條不同的輕鏈混合配對，這樣就能得到我們需要的1億種不同的抗體分子了。然而，人類(lèi)的細胞一共只有約25000個(gè)基因，所以如果每一條重鏈或輕鏈都是由不同的基因編碼的，那么大多數B細胞的遺傳信息只是用來(lái)制造抗體就快用完了，因此這正是問(wèn)題所在。
▉? 模塊化設計產(chǎn)生抗體多樣性 ? ? ? ?在1977年，Susumu Tonegawa解決了B細胞是如何制造出1億種不同抗體的謎題，而他也因此獲得了諾貝爾獎。當Tonegawa開(kāi)始著(zhù)手研究這個(gè)問(wèn)題時(shí)，一個(gè)公認的定理是每個(gè)細胞里的DNA都是相同的。這是有事實(shí)證明的，因為當一個(gè)卵細胞受精后，受精卵中的DNA會(huì )被復制并均等地傳給子細胞，而子細胞中的DNA又會(huì )被復制，并再次均等地傳給下一代子細胞，并一直這樣進(jìn)行下去。因此除了復制的過(guò)程中出現的錯誤以外，我們身體里的每一個(gè)細胞都有著(zhù)與最初的受精卵相同的DNA。然而Tonegawa假設，盡管上述的過(guò)程總體上是正確的，但是也有可能存在例外。他認為，我們所有的B細胞都起始于同樣的DNA，但是在這些細胞成熟的過(guò)程中，編碼抗體的基因可能發(fā)生了改變，而這些改變可能足以使B細胞產(chǎn)生我們需要的1億種不同的抗體。 ? ? ? ?Tonegawa決定通過(guò)比較成熟B細胞和未成熟B細胞內編碼抗體輕鏈的DNA序列，以驗證他的猜想。的確，他發(fā)現這兩個(gè)序列是不同的，且成熟B細胞內編碼抗體的基因是通過(guò)模塊化設計得到的。
在每個(gè)B細胞中，編碼抗體重鏈的染色體上都有4種DNA模塊（基因片段），分別是V，D，J和C，而每一種模塊都有很多個(gè)復制品，同一種模塊的不同復制品之間有著(zhù)微小的區別。例如，在人類(lèi)的基因中，大約有40種不同的V模塊，25種不同的D模塊以及6種不同的J模塊等。B細胞通過(guò)選擇每一種基因模塊中的一個(gè)（可多可少，隨機）復制品，并將它們按下圖所示的方法拼接在一起，就組裝成了一個(gè)成熟B細胞的抗體重鏈基因。 圖片6：模塊化設計
? ? ? ?我們之前已經(jīng)見(jiàn)過(guò)這種用來(lái)產(chǎn)生多樣性的 “混合搭配”策略了。例如，我們的細胞運用20種不同的氨基酸混合搭配，產(chǎn)生了數目巨大的不同的蛋白質(zhì)。在產(chǎn)生遺傳多樣性方面，一個(gè)人從Ta的父母那里繼承得到的染色體通過(guò)混合搭配，產(chǎn)生了最終進(jìn)入精子或卵細胞的一套染色體。大自然一旦有了一種精妙的設計，就會(huì )不斷地重復使用它，而模塊化設計就是大自然最精妙的設計之一。 ? ? ? ?編碼抗體輕鏈的DNA也是由選取基因片段然后拼接的方法組裝的。正是因為有著(zhù)這么多不同的基因片段可以用來(lái)混合搭配，這種策略才能產(chǎn)生大約1千萬(wàn)種不同的抗體，而這似乎還不夠。因此，為了進(jìn)一步增加抗體的多樣性，當這些基因組合在一起后，還會(huì )有額外的堿基插入或刪除。加上這種連接多樣性(junctional diversity)，制造出1億種不同的B細胞并制造出相應的不同抗體是毫無(wú)問(wèn)題的。這種策略的神奇之處就在于，通過(guò)模塊化設計和連接多樣性，僅僅需要很少的遺傳信息就能創(chuàng )造出令人難以置信的抗體多樣性。
▉? 克隆選擇 ? ? ? ?人體的血液中，總共有大約30億個(gè)B細胞。這看起來(lái)似乎很多，但是如果其中包含著(zhù)1億種不同的B細胞用來(lái)產(chǎn)生保護我們所需的1億種抗體，那么意味著(zhù)平均每一種B細胞只有30個(gè)。換句話(huà)說(shuō)，盡管我們的“武器庫”中有可以對抗潛在的任何“侵略者”的B細胞，但任何一種B細胞的數量都很少。因此，當我們受到 “入侵者”攻擊時(shí)，需要制造更多合適的B細胞。的確，B細胞是按需制造的。但是免疫系統怎么知道該多制造哪些B細胞呢？這一問(wèn)題的答案就是免疫學(xué)中最簡(jiǎn)潔的原則之一—克隆選擇原則。 圖片7：B細胞
? ? ? ?在B細胞將形成抗體所需的模塊混合搭配并拼接在一起后，會(huì )制造出少量的被稱(chēng)為“抗體檢測器”的抗體，被稱(chēng)為B細胞抗原受體(B cell receptor,BCR)。這些“抗體檢測器”將被轉運至B細胞表面，然后會(huì )以抗原結合區向外的姿態(tài)錨定在細胞膜上。每個(gè)B細胞都有大約100000個(gè)BCR錨定在膜上，而同一個(gè)B細胞上的BCR都只能識別同一個(gè)抗原。 ? ? ? ?B細胞表面的BCR就像是一個(gè)“誘餌”，而它們所要搜尋的是，可以憑借Fab區的正確形狀而“抓”到的分子—同源抗原(cognate antigen)?？上У氖?，絕大多數B細胞的搜尋都是徒勞的。例如，我們中的大多數人可能一輩子都不會(huì )感染SARS或HIV。因此我們身體里能制造抗體識別這些病毒的B細胞永遠都不會(huì )找到和它們配對的分子。大多數B細胞一定是非常沮喪的，因為它們終其一生都在搜索，但卻什么都沒(méi)搜到。 ? ? ? ?然而有時(shí)候，B細胞確實(shí)可以搜索到它們想要的東西。當B細胞的BCR與它的同源抗原相結合時(shí)，那個(gè)B細胞將會(huì )被激活，體積增大并分裂成兩個(gè)子細胞，而這一過(guò)程被稱(chēng)為增殖(proliferation)。兩個(gè)子細胞又一次體積增大并分裂成四個(gè)細胞，如此繼續下去。每一個(gè)細胞生長(cháng)分裂的周期要花費大約12小時(shí)，而這種增殖的時(shí)期大概要持續一周。因此到最后，會(huì )制造出大約20000個(gè)完全一樣的B細胞克隆，它們膜上的BCR都能識別相同的抗原。這樣我們就有足夠的B細胞形成強大的防御了。 圖片8：漿細胞
? ? ? ?在這個(gè)選中的B細胞增殖形成龐大的“克隆部隊”后，他們中的大多數會(huì )開(kāi)始制造抗體。這些B細胞制造的抗體與最初展示在細胞膜上的BCR的不同之處在于，沒(méi)有“錨”會(huì )將它們固定在B細胞表面。因此，這些抗體將被轉運出B細胞并進(jìn)入血液。當一個(gè)B細胞全力工作時(shí)，可以每秒向外分泌出約2000個(gè)抗體分子。在使出九牛二虎之力后，大多數B細胞會(huì )在作為“抗體工廠(chǎng)”工作大約一周后就死亡。 圖片9：漿細胞
? ? ? ?當你回想這一整個(gè)過(guò)程的時(shí)候，你會(huì )發(fā)現這真是一個(gè)了不起的策略。首先，因為B細胞使用了模塊化設計的思路，僅僅用很少的基因就可以制造出足夠多的不同種類(lèi)的抗體，可以識別一切可能的“入侵者”。其次，B細胞是被按需制造的，因此我們不會(huì )制造太多沒(méi)用的B細胞來(lái)填滿(mǎn)我們的身體，而是從很少的B細胞開(kāi)始，挑選那些針對現存“入侵者”的有用的B細胞。一旦選中，B細胞迅速增殖形成龐大的“克隆部隊”，而部隊中的每一個(gè)B細胞戰士的抗體都對那個(gè)特定的“入侵者”有效。第三，在這些B細胞克隆長(cháng)大后，大對數都會(huì )變成“抗體工廠(chǎng)”，批量制造可以抵御“入侵者”的抗體。最后，當“入侵者”被消滅后，大多數B細胞會(huì )死亡。因此，我們的身體里不會(huì )充滿(mǎn)那些用來(lái)對付昨天的“入侵者”，而對明天將攻擊我們的“敵人”毫無(wú)作用的B細胞。
▉? 抗體的功能 ? ? ? ?非常有趣的是，盡管抗體在抵御“入侵者”的過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)非常重要的作用，但是抗體卻不會(huì )殺死任何東西，它們的任務(wù)是在“入侵者”身上留下“死亡之吻”，即給入侵的病原一個(gè)消滅標記。如果你去一個(gè)非常奢華的婚禮，那么往往在你被允許享用香檳和蛋糕之前，會(huì )經(jīng)過(guò)一個(gè)迎賓隊伍。迎賓隊伍的職責之一是向新郎新娘介紹每一個(gè)人，而另一個(gè)職責則是確保外人不會(huì )進(jìn)入婚禮慶祝會(huì )。當你穿過(guò)迎賓隊伍的時(shí)候，你會(huì )被一個(gè)熟悉所有被邀請人的人看到。如果他發(fā)現你不屬于這個(gè)婚禮，那么他將會(huì )叫來(lái)保鏢并讓你離開(kāi)。他的工作就是分辨出那些不受歡迎的人，而不是將他們趕出去。而抗體也是這樣：他們識別“入侵者”，然后讓其他角色去干“臟活”。所有的人都是來(lái)祝福新郎和新娘的。 圖片10
? ? ? ?人們最常碰到的“入侵者”就是細菌和病毒了，而抗體可以和這二者結合并打上消滅標記，免疫學(xué)家喜歡將其稱(chēng)之為抗體調理(opsonize)了這些“入侵者”?！罢{理”這個(gè)詞來(lái)源于德語(yǔ)，原意是“為吃東西做準備”。當抗體調理細菌或病毒時(shí)，它們會(huì )用Fab區與“入侵者”結合，而Fc區可以和諸如巨噬細胞一樣的細胞表面的Fc受體結合。通過(guò)這種策略，抗體在“入侵者”和吞噬細胞之間架起了一座橋梁，把“入侵者”帶到吞噬細胞附近并將其交給吞噬細胞。 圖片11：調理作用
? ? ? ?事實(shí)上，更巧妙的地方在于當巨噬細胞的Fc受體與調理了“入侵者”的抗體結合之后，巨噬細胞的“胃口”會(huì )大大增加，使其更具有吞噬作用。巨噬細胞的表面具有可以直接結合常見(jiàn)“入侵者”的蛋白，但是抗體的橋梁作用增加了巨噬細胞可以吞噬的敵人的類(lèi)別，只要被抗體標記了，那么不論該“入侵者”是否常見(jiàn)，吞噬細胞都可以吞噬它們。實(shí)際上，抗體讓巨噬細胞專(zhuān)注于“入侵者”，而如果沒(méi)有這種作用，那么一些不常見(jiàn)的“入侵者”可能會(huì )被忽略。 ? ? ? ?在病毒的攻擊下，抗體還有一些其他的重要功能。病毒是通過(guò)結合我們細胞膜上的特定受體進(jìn)入我們細胞的。當然那些受體并不是專(zhuān)門(mén)為了讓病毒入侵才設置的，它們也是正常的受體，就像Fc受體一樣，有著(zhù)正常的生理功能，但是病毒學(xué)會(huì )了利用這些受體為自己所用。一旦病毒結合了受體并進(jìn)入細胞，那么它就可以利用細胞的合成機器復制出很多的自己。這些新誕生的子代病毒會(huì )破壞細胞而出，甚至有時(shí)候殺死細胞，去繼續感染鄰近的其他細胞。而抗體可以在病毒還沒(méi)有進(jìn)入細胞時(shí)與其結合，從而阻止病毒進(jìn)入細胞或進(jìn)入細胞后的增殖。有這樣功能的抗體被稱(chēng)為中和抗體(neutralizing antibody)。例如一些中和抗體可以結合病毒與細胞受體結合的特定部位，從而阻斷病毒在細胞表面“停泊”。當這種現象發(fā)生時(shí)，病毒就被“晾”在細胞外面，被抗體調理而準備接受巨噬細胞的吞噬了。 圖片12：中和作用
▉? 總結 ? ? ? ?本期主要介紹了適應性免疫系統中B細胞和抗體介導的免疫應答，這在固有免疫系統的基礎上進(jìn)一步加強了我們的防御系統的防御能力。那么，如果像病毒一樣的“侵略者”已經(jīng)進(jìn)入了我們的細胞，免疫系統有什么辦法能消滅那些病毒呢？預知后事如何，且聽(tīng)下回分解！ ? ? ? ?如涉及知識產(chǎn)權請與我司聯(lián)系
參考資料: 圖片1,2：https://image.baidu.com/ 圖片3：https://www.walmart.com/ 圖片4,6,11：《How the immune system works》 圖片5,8,9：https://zhuanlan.zhihu.com/p/40895294 圖片7：https://zh.m.wikipedia.org 圖片10：http://m.tooopen.com/view/1134999.html 圖片12http://www.google.com.hk |
