▉ 前言 上一期推送中我們?yōu)榇蠹医榻B了免疫恢復過(guò)程中，中性粒細胞、NK細胞、B細胞及T細胞的結局。本期推送中，我們將開(kāi)啟新的章節，為大家呈現自身耐受和MHC限制的相關(guān)知識。 
https://www.reddit.com/r/biology/comments/8arjlq/immune_system_i_need_help_understanding_this/ T細胞功能強大，B細胞也常在T細胞的輔助下發(fā)揮更強作用。因此，T細胞必須經(jīng)過(guò)嚴格的訓練，才能成為合格的戰士，奔赴戰場(chǎng)（這個(gè)過(guò)程有點(diǎn)像導盲犬培訓，只有經(jīng)過(guò)嚴格訓練，表現出色且考核合格的狗狗才能成為光榮的導盲犬）。 T細胞考核的關(guān)鍵點(diǎn)： 1、對自身MHC分子的識別（T細胞啟動(dòng)免疫的前提條件） 2、對機體自身抗原的耐受（篩選失敗將導致自身免疫病產(chǎn)生，即T細胞攻打自身健康體細胞或輔助B細胞產(chǎn)生針對自身功能分子的抗體） 
https://www.guinnessworldrecords.com/news/2017/10/video-how-pups-are-trained-at-the-uks-record-breaking-guide-dogs-organisation-496965 ▉?T細胞的免疫活化必須MHC抗原提呈 T細胞識別抗原一定要經(jīng)過(guò)MHC提呈，T細胞對自由狀態(tài)下抗原毫無(wú)興趣（這也是機體刻意制造的一種信息遞送機制，后文會(huì )有討論）。MHC僅可對蛋白質(zhì)抗原提呈，像多糖這類(lèi)重要的半抗原無(wú)法搭載MHC的順風(fēng)車(chē)，激活T細胞反應。（多糖結合疫苗是疫苗研發(fā)史上的創(chuàng )舉，標志著(zhù)疫苗研發(fā)由經(jīng)驗主義向理性設計的轉型。詳見(jiàn)《從阿爾茲海默癥看疫苗百年發(fā)展》。)
多糖疫苗僅可激活T細胞非依賴(lài)B細胞免疫應答，免疫保護效果差，無(wú)法為嬰幼兒提供保護，在成人群體保護效果也不理想。多糖結合疫苗由于有蛋白質(zhì)參與，蛋白質(zhì)降解產(chǎn)物多肽可被MHC提呈，可激活輔助性T細胞參與免疫調節，提高應答級別，收獲較好保護效果。在這里，多肽被MHC提呈，激活Th細胞（助推器），B細胞BCR與多糖特異結合（彈頭），B細胞經(jīng)過(guò)Th細胞輔助，完成抗體類(lèi)型轉換和親和力成熟，提高免疫水平。實(shí)驗中，科研人員還觀(guān)察到一類(lèi)可直接識別MHC提呈的糖肽中的糖類(lèi)部分的T細胞（Tcarb），因此，推測這兩種識別機制可能在多糖結合疫苗免疫過(guò)程中同時(shí)存在。（詳見(jiàn)《多糖+載體蛋白=多糖結合疫苗》。） ▉?T細胞的免疫活化必須MHC抗原提呈 了解了T細胞免疫活化機制，就能夠正確認識胸腺考核的重要性。胸腺是T細胞進(jìn)行“基礎教育”的場(chǎng)所，該過(guò)程也被稱(chēng)為中心耐受性誘導（central tolerance induction）。胸腺是位于頸部下方的一個(gè)小器官。胸腺與脾臟類(lèi)似，也不含輸入淋巴管。細胞通過(guò)血流進(jìn)入胸腺，但與脾臟不同，胸腺不是血液中任何物質(zhì)都接受。來(lái)自骨髓的未成熟T細胞分批進(jìn)入胸腺，第一站是胸腺中部。（關(guān)于胸腺對來(lái)自血液中物質(zhì)限制的具體機制還有待研究，因為胸腺不具備高內皮小靜脈細胞，因此從結構基礎上未提供可使淋巴細胞從血液進(jìn)入二級淋巴器官的條件。） 
《Effect of Coxsackievirus B4 Infection on the Thymus:?Elucidating Its Role in the Pathogenesis of Type 1 Diabetes》 T細胞由骨髓進(jìn)入胸腺時(shí)，不表達CD4、CD8、TCR等分子標志。進(jìn)入胸腺后，T細胞遷移至胸腺外部皮質(zhì)區，開(kāi)始擴增。 
圖示T細胞從骨髓進(jìn)入胸腺皮質(zhì)擴增 此時(shí)，一部分T細胞開(kāi)始基因重排，編碼TCR α和β鏈。如果重排成功，T細胞開(kāi)始表達低水平T細胞受體（如CD3蛋白復合物）和CD4/CD8共受體。此時(shí)的T細胞因為同時(shí)表達CD4/CD8分子，也被稱(chēng)為雙陽(yáng)細胞（DP）。
隨著(zhù)T細胞成為DP，另一種變化也悄然發(fā)生。T細胞成為DP前，Fas抗原表達很少或不表達，但Bcl-2高表達，此時(shí)T細胞對凋亡具有天然抗性。成為DP后，T細胞高表達Fas，低表達Bcl-2，具備了凋亡條件。此時(shí)，如果T細胞不滿(mǎn)足MHC限制和自身耐受任何一項，其將走向死亡。
MHC限制檢測過(guò)程也稱(chēng)為“陽(yáng)選”。胸腺皮質(zhì)表皮細胞（cTEC）作為本輪考核的主考官，它向T細胞提出的問(wèn)題是：你的受體是否可以識別我表面的任一MHC分子？如果答案為“是”，T細胞順利晉級；反之，T細胞將走向凋亡（競賽就是如此殘酷，嚴格才能提升品質(zhì)）。  《Thymic epithelial cells: antigen presenting cells that regulate T cell repertoire and tolerance?development》
當然，cTEC表面的MHC必定是與多肽結合的。cTEC用MHC I提呈細胞內合成的多肽，用MHC II提呈細胞從胸腺外環(huán)境中攝入的多肽。然而，cTEC也可用MHC II提呈非細胞外來(lái)源多肽。（這是什么“神操作”？） 不吃飯，肚子會(huì )饑餓，資源匱乏時(shí)，細胞也會(huì )饑餓。肚子饑餓，感覺(jué)驅使我們進(jìn)食，那么細胞呢？它該怎么辦？細胞通過(guò)“自噬”來(lái)解決。細胞會(huì )將部分胞質(zhì)包裹在細胞膜內，被溶酶體降解，降解物作為原料回收使用。此時(shí)，自噬過(guò)程產(chǎn)生的多肽將由MHC II提呈。通過(guò)自噬，cTEC增加了自身抗原提呈的廣度，T細胞也增加了“陽(yáng)選”階段存活的可能（不管多肽-MHC I還是多肽-MHC II，能夠識別任一多肽-MHC的就是“對的T”）。 為何T細胞一定要識別自身MHC？一般情況下，機體是不會(huì )見(jiàn)到外源MHC的，除非發(fā)生如器官移植的操作。由此看來(lái)，MHC限制不是用來(lái)區分自我和非我的。那么MHC存在的意義是什么？
原來(lái)，MHC存在的意義是機體想建立一種通過(guò)MHC調節免疫反應的機制。TCR同BCR一樣，通過(guò)基因重排產(chǎn)生多種組合，毋庸置疑，這其中包含了類(lèi)似BCR一樣，可直接識別抗原的情況，為了建立基于MHC的T細胞反應機制，這種不經(jīng)MHC即可識別抗原的情況必須清除。 
圖示cTEC“考核現場(chǎng)” ▉下期預告 T細胞從發(fā)育到成熟，需要經(jīng)歷胸腺的嚴格考核。本期推送中，我們?yōu)榇蠹医榻B了T細胞進(jìn)入胸腺后的第一場(chǎng)考核：陽(yáng)性選擇，即機體篩選可識別MHC的T細胞的過(guò)程。淘汰的T細胞會(huì )發(fā)生凋亡，這是機體建立MHC限制機制的重要環(huán)節。下期推送中，我們將為大家介紹T細胞在胸腺經(jīng)歷的第二場(chǎng)考核，敬請期待。 
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