靶點(diǎn)：GARP

期刊：?Cancer Research

亮點(diǎn)：首次揭示了GARP在結直腸中調節Treg細胞活性的作用，有望成為一種新的結直腸癌免疫治療靶標

結直腸癌是一種在全球范圍內均有重要影響力的惡性腫瘤。根據CA雜志發(fā)表的《Cancer Statistics, 2019》數據，全美2019年將有14.5萬(wàn)新發(fā)結直腸癌患者，同時(shí)，也將有5.1萬(wàn)死亡病例，新發(fā)和死亡病例均占據全美惡性腫瘤的第三位。此外，根據國家癌癥中心2019年發(fā)布的《2015年中國惡性腫瘤流行情況分析》顯示，前10位惡性腫瘤中，結直腸癌在我國男女患癌新發(fā)病例中均排在第三位，人數更是達到38.8萬(wàn)之多，死亡病例達18.7萬(wàn)。

雖然目前結直腸癌可采取手術(shù)、化療、靶向藥物和免疫藥物等多種治療手段，但遠端5年生存率仍然較低，僅14%左右。盡管免疫療法在眾多癌癥領(lǐng)域取得令人矚目的研究和治療效果，但在結直腸癌PD-1抑制劑臨床試驗中，免疫治療的反應卻令人失望，只有具有某些突變的結直腸癌患者子集似乎對抗PD-1療法反應良好。

免疫系統通常是機體對抗病原體、微生物入侵的有效防御手段，同時(shí)會(huì )盡量減少短暫和持久的損害。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，免疫系統就是一套發(fā)現“敵人”，組織進(jìn)攻，消滅“敵人”，及時(shí)結束戰斗的復雜網(wǎng)絡(luò )體系，維持人體的耐受機制和免疫動(dòng)態(tài)平衡。

在整個(gè)體系中，調節性T細胞（Treg）介導的免疫抑制在自身免疫、過(guò)敏、炎癥、急性和慢性感染以及癌癥中具有顯著(zhù)的特征和重要作用。尤其在癌癥環(huán)境中，癌細胞能夠利用耐受機制來(lái)躲避人體的免疫系統。癌細胞通過(guò)利用和增加Treg細胞以避免其被其它類(lèi)型的T細胞殺死。

Treg的免疫抑制機制主要通過(guò)產(chǎn)生多種抑制性細胞因子，包括轉化生長(cháng)因子β（TGF-β）、白細胞介素35和白細胞介素10等。在3月份的Cancer Research雜志上發(fā)表的一篇文章中[1]，南卡羅來(lái)納醫科大學(xué)（MUSC）的Zihai Li（李子海）博士和他的團隊針對癌細胞的這一耐受機制，靶向Treg細胞免疫抑制通路，報告了針對結直腸癌免疫治療的潛在新靶點(diǎn)——GARP(glycoprotein-A repetitions predominant)。

與PD-1一樣，GARP也是在我們的免疫細胞表面上表達的蛋白質(zhì)，與疾病進(jìn)展和逃避免疫監視有關(guān)。Li和他的團隊希望針對這種蛋白質(zhì)，靶向抑制Treg細胞產(chǎn)生具有免疫抑制效應的活性TGF-β，為對其它免疫療法無(wú)響應的結直腸癌患者提供潛在療法。

“在癌癥治療方面，免疫系統有很多可以推動(dòng)的按鈕，”Li說(shuō)道，“PD-1檢查點(diǎn)就是一個(gè)例子。研究人員一直在尋找更多可用的按鈕，我認為，GARP可能就是其中一個(gè)?！盠i是MUSC微生物學(xué)和免疫學(xué)系主任，并在MUSC Hollings癌癥中心共同領(lǐng)導癌癥免疫學(xué)研究項目，也在鄭州大學(xué)第一附屬醫院國際醫療部擔任職務(wù)。

李博士和他的實(shí)驗室一直對如何在耐受性和癌癥等疾病狀態(tài)下調節Tregs感興趣。團隊曾在2016年發(fā)表過(guò)有關(guān)GARP與乳腺癌關(guān)聯(lián)的研究成果[2]。通過(guò)靶向刪除和添加GARP，他們發(fā)現，刪除了GARP基因，乳腺癌腫瘤生長(cháng)得更慢，轉移到肺部的能力就會(huì )降低；相反，插入GARP基因后，表達高水平GARP的小鼠腫瘤生長(cháng)和轉移增加。進(jìn)一步研究表明，表達更多GARP的小鼠也具有更多釋放TGF-β的Treg細胞。這意味著(zhù)GARP在乳腺癌中促進(jìn)癌癥轉移和免疫抑制作用。

在本次研究中，他們同樣是在關(guān)注和闡述結直腸癌中GARP與Treg細胞的關(guān)系?；罨腡reg細胞表面表達以糖蛋白A 重復序列為主的GARP，其結合并激活潛在的TGF-β。TGF-β是一種具有關(guān)鍵免疫調節作用的細胞因子，TGF-β與Treg細胞的誘導、發(fā)育和維持高度相關(guān)。

李博士及其團隊生成了Treg特異性GARP基因敲除小鼠，發(fā)現和驗證了GARP在免疫穩態(tài)中發(fā)揮重要作用。具有GARP-/-Treg細胞的老年小鼠會(huì )發(fā)生自發(fā)性腸道炎癥，缺乏GARP的Tregs顯示出抑制炎癥反應和減少腸道積聚的能力降低。

體外和體內研究發(fā)現，GARP調節CD103的表達，CD103是參與T細胞歸巢至腸道的重要分子。因此，在結腸炎相關(guān)的結直腸癌模型中，Treg細胞上的GARP抑制了免疫監視，Treg細胞上GARP的缺失顯著(zhù)提高了結直腸癌的抗腫瘤免疫力。研究甚至發(fā)現，在結直腸癌小鼠模型中，具有GARP-/-Treg細胞能夠降低一半的腫瘤數目?？傊?，研究數據表明，GARP在賦予Treg細胞功能和促進(jìn)其在結腸中的積累方面發(fā)揮重要作用。

研究小組還發(fā)現，破壞Treg上的GARP可降低耐受性，削弱結直腸癌的進(jìn)展，并在臨床前模型中抑制Treg細胞向腸道內遷移。

“事實(shí)證明，結直腸癌患者有高水平的TGF-β，這會(huì )上調Treg細胞”，李博士提到，“這可能是他們對PD-1治療沒(méi)有反應的原因之一。然而，這些可能是抗GARP治療可以很好發(fā)揮作用的患者?！?/span>

最終，MUSC團隊首次展示了GARP在調節結腸中Treg細胞活性中的作用。他們的下一步工作將是表征GARP在人類(lèi)結直腸癌中Treg細胞上的存在。由于GARP的蛋白晶體結構已經(jīng)被揭示出來(lái)，因此，如果確認該分子可作為結直腸癌的治療靶向，將有望開(kāi)發(fā)出相關(guān)的小分子藥物。

來(lái)源：PDB(http://www.rcsb.org)

雖然在結直腸癌領(lǐng)域，GARP能否成為靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步驗證，但在三陰性乳腺癌、胰腺癌、肝細胞癌和尿路上皮癌等其它癌癥領(lǐng)域，GARP抑制劑已經(jīng)取得重要進(jìn)展。ARGX-115(ABBV-151)是首個(gè)進(jìn)入臨床的GARP抑制劑，通過(guò)與GARP和失活的TGF-β復合體結合，抑制活性TGF-β的釋放以及Treg的免疫抑制活性，從而重新激活癌細胞的免疫應答，抑制疾病進(jìn)展。目前，GARP抑制劑正在進(jìn)行涉及多癌種的臨床招募。

來(lái)源：www.clinicaltrials.gov

我們期望，GARP抑制劑能夠成為免疫治療領(lǐng)域的一名新戰將，造福更多的癌癥患者。

? 相關(guān)論文：

[1]?Mohammad?Salem et al.?GARP Dampens Cancer Immunity bySustaining Function and Accumulation of Regulatory T Cells in the Colon. Cancer Research(2019).

[2]Alessandra?Metelli et al . Surface Expression of TGFβDocking Receptor GARP Promotes Oncogenesis and Immune Tolerance in BreastCancer.Cancer Research(2016).

參考資料：

1#?Cancer Statistics, 2019. DOI:10.3322/caac.21551

2#?2015年中國惡性腫瘤流行情況分析.?中華腫瘤雜志,2019,41(1)?: 19-28

3#?http://www.rcsb.org

4#?www.clinicaltrials.gov