來(lái)源：醫藥魔方 ? ? 發(fā)布時(shí)間：2019-6-30 ?
? ? 繼傳統的手術(shù)治療、放療、化療后，腫瘤免疫治療在臨床上猶如皇冠上的珍珠一樣閃耀。它克服了化療藥物的多藥耐藥等全身性的副作用，采取了一種激發(fā)機體自身力量（免疫系統T細胞）的方式以達到對抗腫瘤的效果。目前，廣義的免疫治療包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫細胞治療、溶瘤病毒、癌癥疫苗及免疫系統調節劑等多種方式。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑自被發(fā)現以來(lái)，一直都是學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點(diǎn)，比如PD-1/L1、CTLA-4、TIM3、LAG3等抑制性抗體。
圖1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶點(diǎn)?
其中，CTLA-4抗體依匹木單抗和PD-1抗體納武利尤單抗均由 BMS 公司研發(fā)，并且是同類(lèi)藥物中全球最早上市的。隨著(zhù)研究的不斷深入，研究者發(fā)現CTLA-4、PD-1抗體的抗癌機制是不相同的：CTLA-4位于T細胞上，當T細胞被過(guò)度活化時(shí)，其表面CTLA-4與CD28競爭性結合抗原提呈細胞的B7，使得T細胞活躍程度降低，無(wú)法殺傷癌細胞；同時(shí)，T細胞過(guò)于活化時(shí)，會(huì )產(chǎn)生PD-1，PD-1與癌細胞的PD-L1結合后，抑制T細胞活躍，使癌細胞得以繁榮生長(cháng)。CTLA-4與PD-1抗體，一個(gè)給予抗原提呈細胞信號以激活T細胞，一個(gè)避免T細胞與癌細胞過(guò)度接觸以不受癌細胞蒙蔽，從而達到對腫瘤細胞的殺傷作用。因此，研究者開(kāi)始嘗試將二者聯(lián)用，期許得到藥效方面的提升。
圖2 ?Y藥與O藥聯(lián)用的作用機制（來(lái)源：BMS官網(wǎng)）
此后，大量PD-1+CTLA4抗體組合的臨床試驗如火如荼地開(kāi)展起來(lái)。納武利尤單抗+依匹木單抗的組合也陸續獲批了3個(gè)腫瘤適應癥。如下表所示：
Opdivo+Yervoy獲批適應癥
然而，Opdivo+Yervoy在提升藥效的同時(shí)，副作用問(wèn)題也愈發(fā)突出，已經(jīng)有多篇文章對此問(wèn)題進(jìn)行過(guò)報道。由于Opdivo+Yervoy工作時(shí)是借助自身免疫系統，就會(huì )導致患者的免疫系統誤傷到正常器官和組織。ASCO2018大會(huì )發(fā)布的指南顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的副作用可影響身體的多個(gè)器官，最常見(jiàn)于皮膚、胃腸道、肺以及內分泌、甲狀腺、腎上腺、垂體、肌肉骨骼、腎臟、神經(jīng)、血液、心血管和眼部系統等。
? ? 免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)?的炎癥反應?常類(lèi)似于?身免疫性疾病，可能會(huì )在治療暫停數周甚?數?之后才出現。通常情況下，如果僅是出現輕微的免疫相關(guān)不良事件，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療可以繼續使用，但若這類(lèi)不良事件進(jìn)展到中至重度，身體器官和生活質(zhì)量會(huì )嚴重受到影響，并有致命的威脅，就不能再繼續使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療，并需要針對副作用進(jìn)行治療。
? ? 以結腸炎相關(guān)不良反應為例，當發(fā)生3-4級毒副作用時(shí)，患者會(huì )表現出大便失禁、需住院并影響日常生活進(jìn)而發(fā)展到危及生命、需緊急干預的癥狀。根據疾病嚴重程度不同，需永久停用CTLA-4抑制劑或全部免疫檢查點(diǎn)抑制劑，并逐級給予皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、英夫利昔單抗和維多珠單抗。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 
那么，面對PD-1+CTLA-4抗體組合的治療副作用，該如何應對呢？
? ? 曾有報道，針對Opdivo+Yervoy產(chǎn)生的結腸炎副作用，通過(guò)腸道菌群移植極大改善了癥狀，甚至有一例患者達到了治愈[1]。這例被治愈的50歲女性患者，患有高度轉移性尿路上皮癌，接受Opdivo+Yervoy治療。治療開(kāi)始2周后，因CTCAE≥2級腹瀉/結腸炎住院，多重pcr的病原體檢測結果陰性，并且結腸鏡檢查顯示患有嚴重的結腸炎，在內窺鏡上類(lèi)似于潰瘍性結腸炎?；颊呓邮芴瞧べ|(zhì)激素治療，隨后又接受了2劑英夫利昔單抗和1劑維多珠單抗，但癥狀持續存在。最后，患者接受了單劑量的糞菌移植（FMT），最后潰瘍癥狀基本消失。
圖3 患者FMT治療效果圖
? ? 2019年5月16日，一篇發(fā)表在Nature正刊的文章[2]則發(fā)現，通過(guò)預防性地使用TNF抑制劑也能有效緩解CTLA-4和PD-1抗體聯(lián)用時(shí)產(chǎn)生的副作用，甚至還能增強抗腫瘤的療效[2]。
來(lái)源：Nature
?? 這篇論文的作者、西班牙納瓦拉大學(xué)免疫學(xué)系Ignacio Melero Cima教授在接受采訪(fǎng)時(shí)表示：“在應用免疫療法前，通過(guò)預防性阻斷TNF可以減輕免疫不良反應。動(dòng)物模型研究已經(jīng)證實(shí)，未來(lái)，通過(guò)調整藥物的劑量和比例，可以展現更加強大的抗腫瘤功效?！?/span>
?? 該研究使用葡聚糖硫酸鈉（DSS，一種公認的造模劑）誘導潰瘍性結腸炎，DSS可造成局部結腸損傷，機體應激表現為局部組織腸壁增厚。
? ? 該課題組設計實(shí)驗證明了免疫檢查點(diǎn)抑制劑是會(huì )加重炎癥的，預防性給予TNF抑制劑或TNF受體抑制劑可以減輕PD-1+CTLA-4療法引起的腸炎加重的現象（圖4）。然后，在MC38結腸癌細胞構建的異位腫瘤模型中，研究者們初步證明輔助使用TNF抑制劑對于聯(lián)合療法是無(wú)害的，甚至一定程度上增強了抗腫瘤效果（圖5）。之后，通過(guò)采用DSS誘導自發(fā)性免疫病的腫瘤模型小鼠進(jìn)行兩種免疫檢查點(diǎn)藥物聯(lián)合給藥，在實(shí)驗過(guò)程中加入抗TNF的組在生存率上有明顯的優(yōu)勢，在腫瘤抑制方面，也相對控制住了腫瘤的大?。▓D6）。
圖4 相比于造模組，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）組腸壁更厚，組織損傷病理學(xué)評分更高（圖片來(lái)源：Nature）
圖5 在不誘導結腸炎的模型中，使用TNF抑制劑相比于ICB組安全性可靠（圖片來(lái)源：Nature）
圖6 DSS造模誘導后，給予TNF抑制劑的組，生存率優(yōu)勢明顯（圖片來(lái)源：Nature）
? ? 該課題組又深入研究了輔助使用抗TNF的抑制劑能夠抑制腫瘤生長(cháng)的原因，并發(fā)現抑制TNF可以顯著(zhù)增強腫瘤特異性CD8+T細胞向腫瘤微環(huán)境和引流淋巴結的浸潤，同時(shí)阻斷TNF還可以減慢T細胞激活所誘導的細胞死亡（圖7）。
圖7 給予TNF抑制后腫瘤特異性CD8+T細胞在腫瘤和引流淋巴結中的增加及阻斷TNF減慢T細胞激活所誘導的細胞死亡。（圖片來(lái)源：Nature）
? ?? 最后，Ignacio Melero Cima教授等在HT29細胞構建的腫瘤小鼠自發(fā)性免疫病模型中再一次進(jìn)行驗證：給予了TNF受體抑制劑的實(shí)驗組顯著(zhù)降低了肝炎和結腸炎的疾病程度，在腫瘤抑制方面，也有一定的效果。但是使用TNF的受體抑制劑不如直接給予TNF的抑制劑的抗腫瘤效果突出。
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圖8 來(lái)源：ClinicalTrials.gov
? ?? 事實(shí)上，預防性的使用TNFa抑制劑早在兩年前就有相關(guān)的臨床試驗（NCT03293784, 圖8）在開(kāi)展。在臨床方面，已上市的抗TNF抑制劑有阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普（作用于TNFR2），當下TNF-a抑制劑已被用于治療化膿性汗腺炎、結節病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、膿皰型銀屑病、骨關(guān)節炎、非感染性葡萄膜炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、坐骨神經(jīng)痛、膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎、 斑塊狀銀屑病、杜普征氏掌攣縮、白塞氏病、潰瘍性結腸炎、脊柱關(guān)節炎、幼年特發(fā)性關(guān)節炎、銀屑病關(guān)節炎……未來(lái)，TNF抑制劑能否為免疫療法錦上添花呢？我們拭目以待！
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領(lǐng)域：免疫療法
雜志：Nature
亮點(diǎn)：一項新研究證實(shí)，通過(guò)預防性地使用TNF抑制劑能有效緩解CTLA-4和PD-1抗體聯(lián)用時(shí)產(chǎn)生的副作用，甚至還能增強抗腫瘤的療效。
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